Хронический вирусный гепатит С

Что такое Хронический вирусный гепатит С -

Хронический вирусный гепатит С - диффузное заболевание печени продолжительностью 6 мес и более, причиной которого является вирус гепатита С.

Патогенез (что происходит?) во время Хронического вирусного гепатита С:

В результате изменчивости генома внутри одного генотипа образуется большое число мутантных, генетически отличающихся друг от друга вариантов вирусов-квазивидов HCV, циркулирующих в организме хозяина. Именно с наличием квазивидов связывают ускользание вируса от иммунного ответа, длительную персистенцию HCV в организме, формирование ХГ, а также устойчивость к интерферонам.

Хронический вирусный гепатит С за последние 5 лет вышел на первое место по заболеваемости и тяжести осложнений. В структуре заболеваемости хроническим вирусным гепатитом в странах Западной вРопы на долю HCV-инфекции приходится 60-80 % случаев.

Лечение и исход инфекции вирусом гепатита С (элиминация или перстенция вируса), наличие и выраженность поражения печени, других

органов и систем определяются взаимоотношением факторов вируса: количество инфицировавшего материала, спектр инфицируемых клеток, способность вируса к мутациям, выраженность цитопатического эффекта) и факторов хозяина.

Прогрессирование ХГС обусловлено множеством факторов (характер вируса, коинфекции HBV и HIV, злоупотребление алкоголем, наркомания, возраст больного). К факторам вируса относят его генотип степень гетерогенности популяции (квазивиды), объем инфицировавшего материала. Несмотря на наличие данных о влиянии генотипа HCV на течение и прогноз ХВГС, их результаты противоречивы. Учитывая установленную связь генотипов HCV с различными путями инфицирования (преимущественно распространение lb при гемотрансфузиях, 1а, 2а, 3 - среди наркоманов), предполагается, что тяжелое течение заболевания, вызванное инфекцией HCV lb, может быть обусловлено влиянием дополнительных факторов - инфицированием при гемотрансфузиях (большой объем инфицированного материала). Предполагается, что этот объем определяет тяжесть инициального поражения печени и течение HCV-инфекции.

Инфицирование HCV приводит к развитию острого гепатита С, протекающего в манифестной (желтушной) или чаще в латентной (безжелтушной) форме, возникающих в соотношении 1 : 6. Около 17-25 % больных острым гепатитом С выздоравливают спонтанно, у 75-83 % развивается хронический гепатит С. Примерно у 26-35 % больных хроническим гепатитом С в течение 10-40 лет развивается фиброз печени с формированием цирроза. У 30-40 % больных с циррозом печени возможно формирование рака печени.

Инициальный ответ на инфекцию HCV характеризуется мобилизацией неспецифической иммунной защиты: интерфероны, естественные киллеры Спустя несколько дней после инфицирования у человека развивается специфический иммунный ответ, направленный на элиминацию свободных вирусных частиц и защиту от повторного инфицирования (осуществляется преимущественно гуморальным звеном), на элиминацию вируса, проникшего в клетки, путем лизиса инфицированных клеток и ингибирования репликации вируса цитокинами без лизиса клеток (осуществляется клеточным звеном иммунного ответа). HCV является клеточным паразитом, поэтому в защите наибольшее значение имеет клеточный иммунный ответ.

HCV-специфический гуморальный иммунный ответ характеризуется образованием антител, направленных против структурных, а также неструктурных антигенов HCV. При инфекции HCV не наблюдается специфического антительного ответа. Доказана возможность повторного инфицирования HCV не только иными, но и гомологичными штаммами.

HCV-специфический клеточный и гуморальный иммунный ответ носит поликлональный и мультиспецифический характер. Ведущую роль в иммунопатогенезе ХГС имеют недостаточность и качественные особенности Т-хелперного (Тх) ответа CD4+ на ранних этапах инфекции. Для активации Т-хелперов CD4+ необходимо распознавание ими антигенов вируса, представленных молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) II класса на поверхности антигенпрезен-тирующих клеток (макрофагов, дендритических клеток, В-лимфоцитов). Txi являются стимуляторами клеточного ответа и секретируют провоспалительные цитокины (интерферону, интерлейкин-2, факторы некроза опухоли и усиливающие цитотоксические реакции, оказывают прямое цитотоксическое действие на трансформированные клетки, индуцируют цитотоксичность нормальных макрофагов. Тх2 являются стимуляторами гуморального ответа и продуцируют ряд интерлейкинов, оказывающих противовоспалительное действие (интерлейкины-4 и -10) за счет подавления действия интерферона-у.

Существует прямая зависимость активности от длительности терния заболевания на различных стадиях хронической HCV-ин-Фекции.

Наиболее важной особенностью HCV-инфекции является способов вируса к длительной персистенции в организме человека. Несмотря на наличие вирусспецифического иммунного ответа, он не защищает от реинфекции. До настоящего времени не установлены все факторы

взаимодействия вируса и хозяина, обусловливающие неспособность иммунного ответа контролировать инфекцию. Данные о биологических свойствах HCV и частоте хронизации (до 85 %) свидетельствуют о решающей роли факторов вируса, направленных на модулирование иммунного ответа хозяина

На ранних этапах инфекции решающую роль играет подавление индукции иммунного ответа. Вирус способен влиять на процесс активации CD4+ Тх, нарушая взаимодействие антигенпрезентирующих клеток и Т-лимфоцитов.

В процессе хронизации HCV-инфекции важное значение имеют механизмы подавления реализации иммунного ответа, среди которых наибольшую роль приобретает избегание вирусом гуморального и клеточного иммунного ответа путем мутации. Мутация эпитопов HCV, являющихся мишенями цитотоксических Т-лимфоцитов, ведет к нарушениям процессинга антигена и распознавания эпитопов, антагионистическим взаимоотношениям ЦТЛ. Отсутствие эффективного Т-клеточного иммунного ответа обусловлено низким уровнем репликации HCV, наблюдающимся почти в 100 % гепатоцитов, что обусловливает низкую экспрессию HLA и других иммуновоспалительных молекул на поверхности инфицированных клеток.

На исход и течение процесса большое влияние оказывает количество инфицировавшего материала. Воздействие на течение инфекции генотипа и степени гетерогенности популяции HCV до настоящего времени не доказано. Выявлена роль иммуногенетических факторов в развитии HCV-инфекции (генотип HLA II класса определяет исход острой HCV-инфекции; гетерозиготность по гену гемохроматоза коррелирует со степенью фиброза; гетерозиготность по фенотипу PiMZ дефицита al-антитрипсина и генетических факторов, определяющих предрасположенность к фиброзу).

Среди факторов хозяина, влияющих на исход и течение HCV-инфекции, изучено значение возраста в момент инфицирования, злоупотребления алкоголем, коинфекция гепатотропными вирусами, нарушения липидного обмена и др.

В поражении инфицированных HCV гепатоцитов рассматриваются:

• Прямой цитопатический эффект вируса - действие компонентов вириона или вирусоспецифических продуктов на клеточные мембраны и структуры гепатоцита. Показано, что core-протеин HCV вовлечен в целый ряд клеточных процессов. Он способен модулировать транскрипцию и трансляцию некоторых клеточных генов и вызывать фенотипические изменения гепатоцитов.
• Иммуноопосредованное повреждение, направленное на внутриклеточные антигены HCV, представляющие собой либо непосредственное взаимодействие цитотоксического Т-лимфоцита с клеткой-мишенью (цитотоксическая реакция, результатом которой является коллоидно-осмотический лизис клетки-мишени), либо опосредованное цитокинами. Выявлены активированные CD4- и CDS-лимфоциты в портальных трактах и внутри долек, а также экспрессия молекул HLA I и II классов и молекул адгезии на поверхности гепатоцитов и клеток желчных протоков. Отсутствует прямая корреляция между уровнем виремии, HCV RNA в печени, а также экспрессией антигенов вируса в ткани печени и активностью печеночного процесса (лабораторной и гистологической). У больных с более активным Т-клеточным иммунным ответом на HCV-инфекцию наблюдается более низ кий уровень виремии, более высокая активность печеночного процесса. Иммунная реакция на антигены вируса, осуществленная Т-лимфоцитами, является основной причиной апоптоза, что рассматривается как один из основных механизмов повреждения гепатоцитов при HCV-инфекции.
• Индуцированный вирусом аутоиммунный механизм повреждения. Участие аутоиммунных механизмов в повреждении печени доказано на основании высокой частоты выявления серологических маркеров аутоиммунитета. Примерно у 1/3 больных выявляются неор-ганоспецифические аутоантитела.

О спонтанном выздоровлении от гепатита С можно говорить в случаях, когда пациент, не получая специфической терапии, хорошо себя чувствует, наблюдается нормализация биохимических показателей крови, отсутствует увеличение размеров печени и селезенки, отсутствует в крови HCV RNA в течение не менее 2 лет после острого гепатита С.

Симптомы Хронического вирусного гепатита С:

Особенности клинических проявлений. Хронический вирусный гепатит С протекает, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим уровнем трансаминаз.

Заболевание чаще протекает субклинически, отличительной его особенностью является торпидное, латентное, малосимптомное течение, нередко длительное время нераспознанное. ХВГС развивается через 6 мес после перенесенного, чаще в скрытой форме, острого вирусного гепатита С. Периодически могут отмечаться слабость, повышенная утомляемость. В латентную фазу при объективном обследовании выявляется небольшое увеличение печени плотной консистенции, русемия при полном или почти полном отсутствии клинических роявлений. В репликативную фазу клиническая картина характерная Преимущественно астеновегетативными симптомами, снижени-ппетита, наличием гепатолиенального синдрома. Возможны потеря в весе, повторное повышение температуры. Течение болезни волнообразное. Заболевание характеризуется последовательной сменой острой, латентной фаз и фазы реактивации, цирроза печени и гепатоцед. люлярной карциномы.

В острую фазу в 10-15% возможна полная элиминация вируса и выздоровление, несмотря на сниженную активность клеточных и гуморальных факторов иммунитета. Острая фаза ХВГС чаще характеризуется волнообразным течением с повторным повышением температуры тела до субфебрильных цифр и пиками повышения активности АлАТ, а также наличием в крови HCV RNA и HCVAb IgM. Периоды обострения сменяются фазами ремиссии.

Латентная фаза характеризуется несостоятельностью иммуноком-петентных механизмов для элиминации вируса. Однако иммунная система частично способна поддержать защитные механизмы, в результате чего при сохранении слабоактивной репродукции вируса клинические проявления заболевания отсутствуют. Латентную фазу чаще регистрируют у женщин как "хроническое вирусоносительство". При объективном исследовании выявляется незначительное увеличение печени, имеющей плотную консистенцию. У некоторых больных наблюдается периодическое повышение активности АлАТ. При морфологическом исследовании ткани печени выявляются признаки лобулярного гепатита. Наличие в крови HCV RNA необязательно свидетельствует о репликации вируса, так как при этом патологические изменения в ткани печени могут отсутствовать или быть минимальными. Наличие вируса в крови при отсутствии гистологических изменений в биоптате предполагает инфицирование невирулентными штаммами вируса, толерантностью организма к HCV, а также возможной внепеченочнои репликацией вируса. При "вирусоносительстве" чаще выявляется генотип 3а и реже генотип lb.

В период реактивной фазы иммунокомпетентные клетки полностью утрачивают свою функциональную активность, защитную функцию, что приводит к прогрессированию инфекционного процесса. Данная фаза обычно развивается спустя многие годы после инфицирования и означает начало манифестного течения хронического вирусного гепатита С.

Клиническая картина характеризуется преимущественно наличием астеновегетативных симптомов (слабость, снижение трудоспособности), снижением аппетита, наличием гепатолиенального синдрома Возможна потеря массы тела, повторное повышение температуры тела до субфебрильных цифр. Обращает на себя внимание возможность развития внепеченочных (системных) проявлений. Доказана связь с хронической HCV-инфекцией таких внепеченочных проявлений, ка выраженная криоглобулинемия, мембранозно-пролиферативный гломерудонефрит, поздняя кожная порфирия. Предположительной считается связь HCV-инфекции с идиопатической тромбоцитопенией, красным плоским лишаем, синдромом щегрена и В-клеточной лимфомой. Среди клинических проявлений криоглобулинемии необходимо отметить слабость, артралгии, пурпуру, периферическую полинейропатию, синдром Рейно, артериальную гипертензию, поражение почек. Из эндокринной патологии превалируют гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит Хашимото. Поражение органа зрения проявляется язвенным кератитом и увеитом. Разнообразные поражения кожи описаны в сочетании с ХВГС, из них кожный некротизирующии васкулит с папулезными или петехиальными высыпаниями, обусловленный отложением криоглобулинов, наиболее четко ассоциирован с вирусной инфекцией. Нейромышечные и суставные внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита С в большинстве случаев обусловлены криоглобулинемией. Могут наблюдаться мышечная слабость, миопатический синдром, миал-гии, миастении. При хроническом гепатите С, в отличие от гепатита В, не регистрируются интегративные формы.

Механизм впепеченочных поражений. При HCV-инфекции наблюдается широкий спектр внепеченочных поражений, условно разделенных на три основные группы: внепеченочные поражения иммунокомплексного генеза (васкулиты различной локализации; кожный васкулит, синдром Рейно, гломерулонефрит, периферическая нейропатия узелковый периартериит и др.); внепеченочные изменения иммуно-клеточного и иммунокомплексного генеза (артриты, полимиозиты синдром Шегрена, фиброзирующий альвеолит и др.); поражение системы крови, в том числе В-клеточная злокачественная лимфопролиферация. Полагают, что лимфотропность HCV (репликация в клетках крови, преимущественно в В-лимфоцитах) обусловливает хроническую стимуляцию В-лимфоцитов и, как следствие, их активацию, повышенную продукцию иммуноглобулинов (различных аутоантител, поли- и моноклонального IgM с активностью ревматоидного фактора) с образованием иммунных комплексов, в том числе смешанных криоглобулинов.

В развитии внепеченочных поражений обсуждается также роль возможной репликации HCV в различных органах и тканях (помимо печени и кроветворной системы) с развитием цитотоксических Т-кле-точных реакций, направленных на антигены вируса, аутоантигены, образовавшиеся вследствие непосредственного повреждающего действия вируса на клеточном уровне.

Фаза реактивности последовательно переходит в цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному.

Диагностика Хронического вирусного гепатита С:

Особенности диагностики.Для диагноза В ГС необходимо учитывать эпидемиологические данные, указывающие на гемотрансфузии, оперативные вмешательства, гемодиализ, наркоманию и т, д., а также неспецифические клинические проявления болезни (слабость, повышенная утомляемость, небольшое увеличение печени и др.).

Согласно критериям Американского консенсуса по гепатиту С от 2000 г., в настоящее время разработаны оптимальные подходы для диагностики и мониторинга заболевания. Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относятся метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблотинговые методы (RIBА). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления HCV RNA. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекции.

Серологические методы диагностики HCV-инфекции. Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики HCV-инфекции. Они приго дны для скрининга групп 0иска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99 %, специфичность 99 %) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза HCV-инфекции у иммуноком-петентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления HCV RNA. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.

Качественные методы определения HCV. У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей HCV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения HCV RNA. Автоматизированный одобренный FDA метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98 %. Наличие единственного положительного результата выявления HCV RNA подтверждает активную репликацию вируса, отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение HCV RNA качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической HCV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех паци-ентов сохраняется виремия, негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.

Количественные методы определения HCV. Для лабораторного подтверждения диагноза необходимо исследовать кровь методом ИФА на наличие антител к HCV и активность АлАТ Антитела к HCV могут обнаруживаться не только в крови, но и входить в состав циркулирующих иммунных комплексов. Однако результаты только разовых исследований, с учетом фазы "окна", не должны рассматриваться как окончательные. Необходим динамиче ский контроль за активностью АлАТ хотя бы 1-2 раза в месяц. Если в течение многих месяцев при наличии анти-HCV активность АлАТ сохраняется нормальной, то такие больные трактуются как носители вируса ВГС.

Лабораторная диагностика гепатита Соснована на выявлении спе цифических маркеров инфицирования HCV. Для диагностики ХВГС можно использовать определение активности репликации HCV, о чем свидетельствуют наличие HCV RNA ПЦР, HCVAb IgM, спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга, уточнение генотипа HCV, оценка виремии с помощью количественного определения HCV RNA Необходимо помнить, что HCV RNA может не являться диагностическим критерием ХВГС и при этом определять фазу процесса (активный, неактивный). Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления HCV RNA в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 мес. Про спективными исследованиями установлено, что у большинства лиц инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Идентификация проводится диагностическими препаратами отечественных или зарубежных производителей, имеющих государственное разрешение.

Результаты проведенных исследований могут трактоваться как "позитивный", "негативный" и "неопределенный". При "неопределенном" результате через 2 мес и более должно быть проведено дополнительном исследование на наличие маркеров инфицирования HCV. В качестве подтверждающего метода можно использовать ПЦР с целью выявления HCV RNA (при условии применения диагностических средств, одобренных государственными органами здравоохранения). Обнаружение HCV RNA в сыворотке крови и HCVAb указывает на текущую инфекцию Отсутствие HCV RNA в HCVAb-позитивных образцах крови не может быть использовано. Для разграничения прошедшего ГС и "ложнопозитивного" результата лабораторного исследования. Кроме того, у некоторых лиц регистрируется неустойчивая виремия, что может определять "негативный" результат выявления HCV RNA.

Диагностика гепатита С в латентной фазе основывается исключительцо на индикации маркеров HCV.

Большое диагностическое значение имеет пункционная биопсия печени, с помощью которой можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Для хронического вирусного гепатита С характерными являются следующие морфологические проявления: сочетание жировой и гидропическои дистрофии-ацидофильные тельца Каунсилмена; ступенчатые некрозы; лимфоидная инфильтрация с формированием фолликулов в портальных трактах и интралобулярно; цепочки лимфоцитов в синусоидах; поражение желчных протоков, пролиферация желчных дуктул (см. рис. XIII цветной вклейки). Степень выраженности активности воспаления стадии фиброза или наличие уже сформировавшегося цирроза печени могут прогнозировать ответ на интерферо-нотерапию. По степени активности воспаление оценивают как минимальное, незначительное, умеренное и выраженное. Такие же 4 степени различают и при оценке стадии фиброза (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная). На быстрый переход ХВГС в цирроз печени указывают интралобулярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы. Критериями для постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия.

В последние годы в литературе появились сообщения о вирусных генотипах F, G, TTV, которые еще не получили всеобщего признания Международного комитета по таксономии и номенклатуре вирусов. Вирус гепатита G (HGV, GBV-C) содержит РНК и относится к семейству флавивирусов. Геном возбудителя состоит из структурных (Е1, Е2) и неструктурных (NS2, NS3, NS4, NS5) участков, кодирующих соответствующие белки, функции которых аналогичны HCV. Особенностью вируса является наличие дефектного сердцевинного (core) белка или полное его отсутствие. Существует предположение о наличии трех генотипов и нескольких субтипов вируса. Инфицирование происходит при гемотрансфузии, парентеральных вмешательствах, половых контактах, возможен вертикальный путь передачи от матери к ребенку. Часто наблюдается сочетание HCV/HGV-инфекции, когда характерно прогрессирование процесса вплоть до развития цирроз. Хронический гепатит G отличается доброкачественным течением с минимальной активностью. Наличие активного вируса в ряде случаев проявляется повышением активности щелочной фосфатазы. Морфологические изменения в печени напоминают картину при хроническом гепатите С.

Лечение Хронического вирусного гепатита С:

Особенности лечения хронического вирусного гепатита С. Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. В руководстве Европейской ассоциации по изучению болезней печени (EASL) и Национального института здоровья (NIH) показанием к проведению этиопатогенетической 1ерапии является умеренное или тяжелое некротическое воспаление и/или фиброз печени при определяемых уровнях HCV DNA в сыворотке крови. Для этих лиц характерны наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АлАТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.

Целью терапии при ХВГС является эрадикация вируса, замедление прогрессирования заболевания, улучшение гистологической картины печени, снижение риска развития ГЦК и повышение качества жизни, связанного с состоянием здоровья.

Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркоти ков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.

Лечение больных должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами). При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний, вызванных HCV, лечение должно проводиться гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания.

Для этиопатогенетической терапии используют противовирусные препараты (интерфероны, цитокины), иммунодепрессанты (преднизолон, азатиаприн) и комбинированные препараты (ИФН + цитокины, или + рибавирин, или + индукторы интерферона), а также, по показаниям, другие патогенетические средства.

В лечении хронического вирусного гепатита С интерферон примемся в фазе репликации вируса. Эффекты ИФН обусловлены подавлением продукции вирусов и их элиминацией, иммуномодулирующим эффектом, усилением экспрессии антигенов HLA на мембранах клеток, повышением цитотоксичности Т-клеток и естественных кил-Ров, угнетением процессов фиброгенеза, уменьшением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы. Для лечения ХВГС предложены следующие ИФН: ИФН-ага (реаферон, роферон А и др.), ИФН-ага (интрон А, реальдирон и др.), лимфобластный ИФН-а и др. В последнее время широко назначают относительно недавно созданный ИфЦ пролонгированного действия (ПегИнтрон, Пегасис), который можно вводить подкожно 1 раз в неделю.

Положительный эффект от применения интерферонов наблюдается при следующих клинических и вирусологических данных:

• низкий уровень активности аминотрансфераз в сыворотке крови (увеличение не более чем в 3 раза по сравнению с нормой);
• низкий уровень HCV RNA в сыворотке крови;
• портальный или ступенчатый фиброз печени в сочетании с умеренными признаками воспаления и некроза.
• отсутствие цирроза печени или минимальная его выраженность;
• отсутствие холестаза;
• нормальный уровень железа в сыворотке крови и ткани печени;
• небольшая длительность инфекции HCV;
• HCV генотипы 2 и 3;
• инфицированность гомогенной вирусной популяцией, отсутствие мутантов HCV;
• возраст больного менее 45 лет.

Интерфероны (роферон А, интрон А, реаферон) вводятся в среднем по 3 млн ME 3 раза в неделю (через день) подкожно или внутримышечно в течение 12 мес при условии исчезновения HCV RNA через 3 мес от начала лечения. В случае обнаружения HCV RNA после 3 мес -деледцд продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно. JПо рекомендации Российского консенсуса 2000 г. основанием для проведения монотерапии ИФН служит:

• молодой возраст на момент заражения (до 40 лет);
• женский пол;
• отсутствие избыточной массы тела;
• отсутствие повышенного уровня железа и повышенной активности ГГТП в сыворотке крови;
• повышенный уровень АлАТ;
• наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза в печени;
• невысокий уровень HCV RNA и не 1 генотип вируса гепатита С

Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии.

Благоприятными факторами для интерферонотерапии также является продолжительность болезни не более 5 лет, отсутствие гистолоческих признаков цирроза печени, отсутствие алкоголизма (нормальный уровень ПТП), наркомании, отсутствие коинфекции HBV и HIV, повЫшенный уровень АлАТ при наличии в сыворотке HCV RNA.

Неблагоприятными факторами, влияющими на эффективность инрферонотерапии, являются длительность заболевания свыше 5 лет, пожилой возраст больного, выраженные гистологические изменения в пунктате печени.

Противопоказания к интерферонотерапии:

Абсолютные:

• тяжелая депрессия или депрессия в анамнезе;
• неконтролируемая эпилепсия или судорожный синдром;
• тромбоцитопения (менее 50 000 клеток в 1 мкл), лейкопения (менее 1500 клеток);
• трансплантация органов (за исключением печени);
• наличие декомпилированного цирроза печени;
• тяжелые заболевания сердца.

Относительные:

• тяжелые сопутствующие заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет;
• некорригируемые заболевания щитовидной железы;
• злоупотребление алкоголем;
• психические заболевания, в том числе в анамнезе;
• аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения;
• сопутствующие аутоиммунные заболевания;
• СПИД;
• наркомания;
• злокачественные опухоли;
• наличие аутоантител к митохондриям и другим клеточным и субклеточным структурам.

Критериями эффективности лечения являются нормализация исчезновение маркеров фазы репликации HCV (HCV RNA, HCVAb IgM).

Уровня аминотрансфераз, гистологической картины печени. Частота положительного ответа на лечение составляет 40-50 %.

Таким образом, определение клинической эффективности терапии включает оценку раннего ответа на ее проведение, а также результатов лечения сразу после его завершения и в течение достаточно длительного промежутка времени в последующем. При оценке эффективности терапии необходимо руководствоваться следующими рекомендациями:

• Ранний вирусологический ответ определяют, вычисляя процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA через 12 недель от начала противовирусной терапии.
• Первичный ответ определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ сразу после завершения курса противовирусной терапии.
• Устойчивый вирусологический ответ (устойчивая биохимическая и вирусологическая ремиссия) определяется как процент больных с отрицательным результатом качественного анализа на HCV-RNA и нормализацией АлАТ чарез 24 недели после завершения терапии.

Эффективность интерферонов при хроническом вирусном гепатите С повышают путем сочетанного применения рибавирина в дозе 800-1200 мг, урсодезоксихолевой кислоты в дозе 600 мг/сут, эссенциаль-ных фосфолипидов. При интерферонорезистентном HCV lb гепатите интерферон-а первые 6 мес вводят в дозе б млн ME трижды в неделю. Стабильная ремиссия наблюдается в 35-40 % случаев. Больным с частичной ремиссией показан повторный курс длительностью до 1,5-2 лет.

Согласно рекомендациям конференции по ведению больных с гепатитом С, состоявшейся в Париже в феврале 2002 г., больным с генотипом 1 HCV необходимо продолжать лечение в течение 48 нед при условии, что через 12 нед лечения вирус не определяется или его титр снизился более чем на 2 lg копий. При отсутствии эффекта от лечения, целью которого была эрадикация вируса, оно может быть прекращено. Для снижения темпов развития заболевания возможно продолжение курса. Больным с генотипами 2 и 3 показан обычный курс комбинированной терапии (ИФН + РБВ) в течение 24 нед. Для генотипов 4, 5, 6 рекомендуется срок лечения длительностью до 48 нед с учетом соотношения риска и пользы от проводимой терапии, оцениваемого в индивидуальном порядке.

Эффективность применения пегилированных интерферонов подтверждается тем, что при введении ПегИнтрона 1 раз в неделю (во всех Лозах) непосредственный и устойчивый вирусологический ответ наблюдался значительно чаще, чем при использовании интрона А При этом вирусологическая эффективность к концу лечения ПегИнтроном зависит от дозы. Применение препарата в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю повышает частоту устойчивого вирусологического ответа в 2 раза.

Введение ПегИнтрона 1 раз в неделю превосходит по эффективности монотерапию интроиом А. У ответивших на лечение больных выявляется значительное улучшение гистологической картины печени по сравнению с больными, у которых эффект отсутствует. Уменьшение степени фиброза может наблюдаться у больных с F3/F4 стадиями заболевания.

Таким образом, разработка пегилированных форм ИФН с улучшенной фармакокинетикой, более высокой эффективностью по сравне нию со стандартными интерферонами и более удобной схемой применения (1 раз в неделю) предоставила больным более высокий шанс излечения. Применение пегилированных интерферонов позволило снизить частоту побочных эффектов, характерных для стандартных схем лечения интерферонами.

Несмотря на то что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой HCV RNA свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риск

возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение нтерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.

Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:

• характер предыдущего ответа;
• вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения;
• степень тяжести поражения печени;
• генотип вируса и наличие других прогностических факторов;
• толерантность к предшествующей терапии.

В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение пегннтерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интерфероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.

Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию пегинтерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени.

Пациешы с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как кандидаты для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должна быть назначена повторная терапия.

Примерно у 30 % больных с НСV-инфекцией отмечается нормальный уровень АлАТ, а у 40 % показатели активности фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.

Пациенты с нормальным уровнем АлАТ, минимальной и слабой Отологической активностью гепатита без фиброза могут находиться ПоД Динамическим наблюдением без противовирусного лечения (контрольное обследование 1 раз в 6 мес).

При проведении этиопатогенетического лечения необходимо помнитьвозможности развития таких побочных эффектов, как пирогенная

реакция и гриппоподобный синдром, депрессия, бессонница, астенический синдром, головная боль, кожный зуд и сыпь, алопеция, анорексия,  а также изменения клинического анализа крови - нейтропении, тромбоцитопении, анемии. Возможно также изменение биохимических показателей: повышение активности щелочной фосфатазы, ЛДГ увеличение уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке крови.

Развитие гриппоподобного синдрома можно предупредить, если одновременно с инъекцией ИФН принимать парацетамол (не более 3 г/сут) или ибупрофен (при отсутствии цирроза).

Среди тяжелых осложнений интерферонотерапии часто наблюдаются психические расстройства. Нередко при проведении этиопатогенетической терапии развиваетс